Propuesta de tema de Trabajo de Seminario

Tema

Estudios de polimorfismo en Bromuro de Otilonio

Grupo de Trabajo:

Departamento de Física de la Materia Condensada

Laboratorio de Rayos X

Director:

Dr. Daniel Vega

Introducción

Cuando una sustancia es capaz de cristalizar en distintas formas cristalinas, pero químicamente idénticas, se dice que exhibe polimorfismo.

El polimorfismo produce cambios en todas las propiedades físicas, como la solubilidad, temperaturas de fusión, la dureza, capacidad calorífica, índice de refracción, color y otras propiedades las cuales resultan de vital importancia en el campo de los productos farmacéuticos. Dos aspectos concurren simultáneamente, el primero la protección de dichos conocimientos como parte de la propiedad intelectual de una compañía, y el segundo relacionado con los cambios producidos en las propiedades físicas debido a los cambios estructurales. Uno de los aspectos de mayor interés es la posibilidad de interconversión entre formas polimórficas (transformaciones de fases). Estas transformaciones de fases pueden provocar que un medicamento fabricado con un polimorfo determinado, cambie de estructura cristalina aún en el estante de la farmacia, con las consecuencias obvias de sus cambios en la biodisponibilidad.

El estudio de polimorfismo en ingredientes farmacéuticos activos (API´s) no solo es de interés básico, sino que también repercutirá en el desarrollo analítico y galénico de mejores productos. En particular, el mayor impacto reside en el conocimiento de las estabilidades relativas de cada una de las formas cristalinas presentes, pudiendo seleccionar aquellas más adecuadas según las propiedades fisicoquímicos de las mismas.

Objetivos

Estudiar polimorfismo en Bromuro de Otilonio (potente antiespasmolítico utilizado en colon irritable).

Se propone obtener diferentes polimorfos, estudiar las propiedades estructurales y propiedades termodinámicas de los mismos, estableciendo las estabilidades relativas de cada una de las formas cristalinas obtenidas.

Metodología

Para llevar a cabo este proyecto se utilizarán muestras sintetizadas en industrias farmoquímicas locales. Sin embargo, la generación de nuevos polimorfos implica tareas de recristalización, bajo diferentes condiciones, (solventes, pH, temperatura y concentración) que serán desarrolladas en nuestro laboratorio como parte de este proyecto. La esperanza de obtener monocristales en estos procesos es bastante alta, según nuestra experiencia. Por otra parte, los estudios por difracción de rayos X en polvos permitirán caracterizar cada una de las formas obtenidas. A partir de las mismas, los estudios térmicos (DSC y TG) serán las herramientas para conocer el comportamiento de las distintas formas en función de la temperatura. La aparición de transiciones de fases se evidenciará inmediatamente, generando entonces estudios de microscopía óptica y difracción de rayos X por polvos en función de la temperatura para estudiar el comportamiento físico.

Las mediciones de absorbancia UV-visible de soluciones saturadas de las diferentes formas cristalinas permitirán conocer las solubilidades relativas e inferir relaciones de energía libre entre las diferentes formas cristalinas. Se hará uso de herramientas de la termodinámica y cinética para hallar conclusiones generales sobre las estabilidades relativas de cada una de las formas.

Resultados esperados

Se espera obtener las estructuras cristalinas de cada una de las formas obtenidas. Los estudios térmicos permitirán evaluar posibles transformaciones de fases entre ellos. En tal caso, se espera estudiarlas termodinámicamente, obteniendo sus estabilidades relativas. A partir de mediciones de solubilidad, se espera obtener información cuantitativa de las estabilidades a temperatura ambiente.

Bibliografía

- Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G.Brittain, Ed. Marcel Dekker Inc. (1999)

- Polymorphism on Leflunomide: Stability and Crystal Structures. D. R. Vega, A. Petragalli, D. Fernández, J. A. Ellena, Journal of Pharmaceutical Sciences, (2006). 95 (5), 1075-1083.

- Thermal behaviour and stability in Olanzapine. G. I. Polla, D. R. Vega, H. Lanza, D. G. Tombari, R. Baggio, A. P. Ayala, J. M. Filho, D. Fernández, G. Leyva, G. Dartayet, International Journal of Pharmaceutics, (2005), 301, 33-40.

- Conformational polymorphism in Bicalutamide, D. Vega, G. Polla, A. Martinez, M. Reynoso, E. Mendioroz, International Journal of Pharmaceutics, aceptado, en prensa.